Lehrstuhl für Regenerative Medizin kardiovaskulärer Erkrankungen

Im Rahmen der Embryonal- und Fetalentwicklung entsteht aus der befruchteten Eizelle ein menschlicher Organismus, der aus vielen Billionen spezialisierten Zellen besteht. Kerngebiet unserer Forschung ist die Herzentwicklung. Das Herz, das bereits im Mutterleib funktionieren muss, hat einen komplexen Aufbau und besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen (z.B. Herzmuskelzellen, Zellen der Blutgefäße und Bindegewebszellen). Die Zellen, aus denen einmal ein Herz werden soll, müssen sich während der Entwicklung einerseits durch Zellteilung rapide vermehren und sich andererseits spezifizieren, d.h. ihr Entwicklungspotential einschränken und sich darauf festlegen, in welchen Zelltyp sie sich später einmal differenzieren werden. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass im Laufe der Herzentwicklung verschiedene Typen von Vorläuferzellen auftreten, die anhand der Expression bestimmter Markerproteine identifiziert werden können und die jeweils ein streng definiertes Differenzierungspotential aufweisen. Eine bedeutsame Entdeckung war die einer Population von Vorläuferzellen, aus der alle Hauptzelltypen des Herzens (Herzmuskelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen) entstehen können und die somit als eine „Vorläuferzelle des Herzens“ angesehen werden kann. Ein aktueller Forschungsschwerpunkt ist die Aufschlüsselung der Signalwege, die bei angeborenen Herzfehlern (z.B. Hypoplastisches-Linksherz-Syndrom) gestört sind und die normale Herzentwicklung beeinträchtigen.

Ein zweiter Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Anwendung von pluripotenten Stammzellen in der Erforschung kardiovaskulärer Krankheitsbilder. Neben embryonalen Stammzellen der Maus haben wir hier in den letzten Jahren wichtige Beiträge auf dem sich neu entwickelnden Forschungsgebiet der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) geleistet. Unter iPS-Zellen versteht man Stammzellen, die aus gewöhnlichen Körperzellen (z.B. Hautzellen) durch „Reprogrammierung“ gewonnen werden können. Die Gewinnung solcher iPS-Zellen von Patienten mit Herzerkrankungen und die genetische Modifikation dieser Zellen ermöglicht es Krankheitsmodelle herzustellen, mit denen Herzerkrankungen „in der Petrischale“ untersucht werden können, um beteiligte Mechanismen aufzudecken und gezielte Therapien zu entwickeln.

Methodenspektrum

• Generierung, Kultur und Differenzierung von humanen pluripotenten Stammzellen
• Genetische Modifikation (CRISPR/Cas-System)
• Optische physiologische Charakterisierung von Kardiomyozyten (Calcium-Imaging, Membranpotential-Imaging, Second-Messenger-Imaging)
• Dreidimensionale Kultur von iPS-Kardiomyozyten mit Kontraktilitäts-/Calcium- und Membranpotential-Imaging
• Genexpressionsanalysen (RNAseq, Single-cell-RNAseq)
• Klonierungen, molekularbiologische Standardmethoden
• Western Blot, Immunfluoreszenz, Co-Immunpräzipitation
• Zellinjektion in murine Embryonen (in utero und ex utero)

• Prof. Dr. Alessandra Moretti
  Chair of Regenerative Medicine of Cardiovascular Diseases, group leader
• Dr. Tatjana Dorn
  Senior scientist (developmental biology, lineage decision)
• Jessica Haas
• Postdoc
• Maria Teresa De Angelis
  PhD, postdoc
• Gianluca Santamaria
  PhD, postdoc
• Dr. Ralf Dirschinger
  Physician scientist
• Dr. Mark Lachmann
  Physician scientist
• Dr. med. univ. Christine Schneider
  Physician scientist
• Dorota Zawada
  PhD student
• Fangfang Zhang
  PhD student
• Anna Meier
  PhD student
• Christina Scherb
  Technician
• Birgit Campbell
  Technician

Originalarbeiten

Dorn T, Kornherr J, Parrotta EI, Zawada D, Ayetey H, Santamaria G, Iop L, Mastantuono E, Sinnecker D, Goedel A, Dirschinger RJ, My I, Laue S, Bozoglu T, Baarlink C, Ziegler T, Graf E, Hinkel R, Cuda G, Kääb S, Grace AA, Grosse R, Kupatt C, Meitinger T, Smith AG, Laugwitz KL, Moretti A. (2018) Interplay of cell-cell contacts and RhoA/MRTF-A signaling regulates cardiomyocyte identity. EMBO J 37:pii: e98133.

Chen Z, Xian W, Bellin M, Dorn T, Tian Q, Goedel A, Dreizehnter L, Schneider CM, Ward-van Oostwaard D, Ng JK, Hinkel R, Pane LS, Mummery CL, Lipp P, Moretti A, Laugwitz KL, Sinnecker D. (2017) Subtype-specific promoter-driven action potential imaging for precise disease modelling and drug testing in hiPSC-derived cardiomyocytes. Eur Heart J 38:292-301.

Rocchetti M, Sala L, Dreizehnter L, Crotti L, Sinnecker D, Mura M, Pane LS, Altomare C, Torre E, Mostacciuolo G, Severi S, Porta A, De Ferrari GM, George AL Jr, Schwartz PJ, Gnecchi M, Moretti A, Zaza A. (2017) Elucidating arrhythmogenic mechanisms of long-QT syndrome CALM1-F142L mutation in patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cardiovasc Res 113:531-541.

Gramlich M, Pane LS, Zhou Q, Chen Z, Murgia M, Schötterl S, Goedel A, Metzger K, Brade T, Parrotta E, Schaller M, Gerull B, Thierfelder L, Aartsma-Rus A, Labeit S, Atherton JJ, McGaughran J, Harvey RP, Sinnecker D, Mann M, Laugwitz KL, Gawaz MP, Moretti A. (2015) Antisense-mediated exon skipping: a therapeutic strategy for titin-based dilated cardiomyopathy. EMBO Mol Med 7:562-76.

Dorn T, Goedel A, Lam JT, Haas J, Tian Q, Herrmann F, Bundschu K, Dobreva G, Schiemann M, Dirschinger R, Guo Y, Kühl SJ, Sinnecker D, Lipp P, Laugwitz KL, Kühl M, Moretti A. (2015). Direct nkx2-5 transcriptional repression of isl1 controls cardiomyocyte subtype identity. Stem Cells 33(4):1113-29.

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Laugwitz K-L, Moretti A, Lam J, Gruber P, Yinhong Chen, Woodard S, Lin L-Z, Cai C-L, Lu M, Reth M, Platoshyn O, Yuan J, Evans S & Chien KR (2005). Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiated cardiomyocyte lineages. Nature 433: 647-653.

Buchkapitel, Reviews und Editorials

Sinnecker D, Moretti A. (2018) Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes: Towards Personalized Therapeutic Strategies? In: Dierk Thomas, Carol Ann Remme (Eds.) Channelopathies in Heart Disease. Springer International Publishing, ISBN 978-3-319-77811-2.

Sinnecker D, Laugwitz KL, Moretti A. (2014) Induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for drug development and toxicity testing. Pharmacol Ther 143:246-52.

Moretti A, Laugwitz KL, Dorn T, Sinnecker D, Mummery C. (2013) Pluripotent stem cell models of human heart disease. Cold Spring Harb Perspect Med 3. pii: a014027.

Evans SM, Moretti A & Laugwitz KL (2010). MicroRNAs in a cardiac loop: progenitor or myocyte? Dev. Cell 19: 787-8.

Laugwitz K-L, Moretti A, Nakano A & Chien KR (2008). Islet-1 Cardiovascular Progenitors: A single source for heart lineages? Development 135: 193-205.

Chien KR, Moretti A & Laugwitz K-L (2004). ES cells to the Rescue. Science 306: 239-240.

Wissenschaftliche Projekte:

Naturwissenschaftliche Diplom- und Doktorarbeiten sowie medizinische Doktorarbeiten auf Anfrage

Drittmittelförderung:

• European Research Council
• Deutsche Forschungsgemeinschaft
• Deutsches Zentrum für Herz-/Kreislaufforschung, Munich Heart

Alliance

• Else Kröner-Fresenius-Stiftung