Lehrstuhl für Regenerative Medizin kardiovaskulärer Erkrankungen

(English: Regenerative Medicine of Cardiovascular Diseases)

Regenerative Therapieansätze, sei es das Einbringen von Stammzellen oder aus Stammzellen gewonnenen differenzierten Zellen in das defekte Organ oder die Anregung endogener Regenerationsprozesse, sind ein wichtiges und angesichts neuerer Entwicklungen im Bereich der Stammzell- und Entwicklungsbiologie realistisches Ziel kardiovaskulärer Forschung. Nichtsdestotrotz sind vor einer erfolgreichen Translation dieser Konzepte in die Patientenbehandlung noch etliche grundlagenwissenschaftliche Fragen zu beantworten und viele Probleme zu lösen. Die Bearbeitung solcher Fragestellungen mit modernsten Methoden ist ein Kerngebiet der Forschung der Arbeitsgruppe.

Forschungsgebiete

Kardiale Entwicklungsbiologie

Im Rahmen der Embryonal- und Fetalentwicklung entsteht aus der befruchteten Eizelle ein menschlicher Organismus, der aus vielen Billionen spezialisierten Zellen besteht. Kerngebiet unserer Forschung ist die Herzentwicklung. Das Herz, das bereits im Mutterleib funktionieren muss, hat einen komplexen Aufbau und besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen (z.B. Herzmuskelzellen, Zellen der Blutgefäße und Bindegewebszellen). Die Zellen, aus denen einmal ein Herz werden soll, müssen sich während der Entwicklung einerseits durch Zellteilung rapide vermehren und sich andererseits spezifizieren, d.h. ihr Entwicklungspotential einschränken und sich darauf festlegen, in welchen Zelltyp sie sich später einmal differenzieren werden. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass im Laufe der Herzentwicklung verschiedene Typen von Vorläuferzellen auftreten, die anhand der Expression bestimmter Markerproteine identifiziert werden können und die jeweils ein streng definiertes Differenzierungspotential aufweisen. Eine bedeutsame Entdeckung war die einer Population von Vorläuferzellen, aus der alle Hauptzelltypen des Herzens (Herzmuskelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen) entstehen können und die somit als eine „Vorläuferzelle des Herzens“ angesehen werden kann. Ein aktueller Forschungsschwerpunkt ist die Aufschlüsselung der Signalwege, die bei angeborenen Herzfehlern (z.B. Hypoplastisches-Linksherz-Syndrom) gestört sind und die normale Herzentwicklung beeinträchtigen.

Modellierung von Krankheiten mit pluripotenten Stammzellen

Ein zweiter Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Anwendung von pluripotenten Stammzellen in der Erforschung kardiovaskulärer Krankheitsbilder. Neben embryonalen Stammzellen der Maus haben wir hier in den letzten Jahren wichtige Beiträge auf dem sich neu entwickelnden Forschungsgebiet der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) geleistet. Unter iPS-Zellen versteht man Stammzellen, die aus gewöhnlichen Körperzellen (z.B. Hautzellen) durch „Reprogrammierung“ gewonnen werden können. Die Gewinnung solcher iPS-Zellen von Patienten mit Herzerkrankungen und die genetische Modifikation dieser Zellen ermöglicht es Krankheitsmodelle herzustellen, mit denen Herzerkrankungen „in der Petrischale“ untersucht werden können, um beteiligte Mechanismen aufzudecken und gezielte Therapien zu entwickeln.

Methodenspektrum

Generierung, Kultur und Differenzierung von humanen pluripotenten Stammzellen
Genetische Modifikation (CRISPR/Cas-System)
Optische physiologische Charakterisierung von Kardiomyozyten (Calcium-Imaging, Membranpotential-Imaging, Second-Messenger-Imaging)
Dreidimensionale Kultur von iPS-Kardiomyozyten mit Kontraktilitäts-/Calcium- und Membranpotential-Imaging
Genexpressionsanalysen (RNAseq, Single-cell-RNAseq)
Klonierungen, molekularbiologische Standardmethoden
Western Blot, Immunfluoreszenz, Co-Immunpräzipitation
Zellinjektion in murine Embryonen (in utero und ex utero)

Team

Prof. Dr. Alessandra Moretti
Chair of Regenerative Medicine of Cardiovascular Diseases, group leader
Dr. Tatjana Dorn
Senior scientist (developmental biology, lineage decision)
Dr. Jessica Kornherr
Postdoc (embryonic mouse studies)
Dr. Monika Nowak-Imialek
Veterinarian scientist (porcine expanded pluripotent stem cells & human-pig chimeras)
Gianluca Santamaria
Postdoc (bioinformatic data analysis)
Dr. Alexander Göedel
Physician scientist (bioinformatic data analysis)
Dr. Christine Schneider
Physician scientist (3D tissue engineering & functional imaging)
Anna Meier
Postdoc (cardiac organoids and disease modeling)
Dorota Zawada
PhD student (hiPSC-derived cardiovascular progenitors, single-cell genomics)
Fangfang Zhang
PhD student (CRISPR-based genome editing of hiPSCs)
Hilansi Rawat
PhD student (embryonic pig studies)
Marco Crovella
Technician (animals)
Christina Scherb
Technician (cell culture)
Birgit Campbell
Technician (molecular biology)

Ausgewählte Publikationen

Originalarbeiten

Moretti A, Fonteyne L, Giesert F, Hoppmann P, Meier AB, Bozoglu T, Baehr A, Schneider CM, Sinnecker D, Klett K, Fröhlich T, Rahman FA, Haufe T, Sun S, Jurisch V, Kessler B, Hinkel R, Dirschinger R, Martens E, Jilek C, Graf A, Krebs S, Santamaria G, Kurome M, Zakhartchenko V, Campbell B, Voelse K, Wolf A, Ziegler T, Reichert S, Lee S, Flenkenthaler F, Dorn T, Jeremias I, Blum H, Dendorfer A, Schnieke A, Krause S, Walter MC, Klymiuk N, Laugwitz KL, Wolf E, Wurst W, Kupatt C (2020). Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy. Nat Med 26(2):207-214

Guo Y, Dorn T, Kühl SJ, Linnemann A, Rothe M, Pfister AS, Vainio S, Laugwitz KL, Moretti A*, Kühl M* (2019). The Wnt inhibitor Dkk1 is required for maintaining the normal cardiac differentiation program in Xenopus laevis. Dev Biol. 449:1-13.

Dorn T, Kornherr J, Parrotta EI, Zawada D, Ayetey H, Santamaria G, Iop L, Mastantuono E, Sinnecker D, Goedel A, Dirschinger RJ, My I, Laue S, Bozoglu T, Baarlink C, Ziegler T, Graf E, Hinkel R, Cuda G, Kääb S, Grace AA, Grosse R, Kupatt C, Meitinger T, Smith AG, Laugwitz KL, Moretti A. (2018) Interplay of cell-cell contacts and RhoA/MRTF-A signaling regulates cardiomyocyte identity. EMBO J 37:pii: e98133.

Chen Z, Xian W, Bellin M, Dorn T, Tian Q, Goedel A, Dreizehnter L, Schneider CM, Ward-van Oostwaard D, Ng JK, Hinkel R, Pane LS, Mummery CL, Lipp P, Moretti A, Laugwitz KL, Sinnecker D. (2017) Subtype-specific promoter-driven action potential imaging for precise disease modelling and drug testing in hiPSC-derived cardiomyocytes. Eur Heart J 38:292-301.

Rocchetti M, Sala L, Dreizehnter L, Crotti L, Sinnecker D, Mura M, Pane LS, Altomare C, Torre E, Mostacciuolo G, Severi S, Porta A, De Ferrari GM, George AL Jr, Schwartz PJ, Gnecchi M, Moretti A, Zaza A. (2017) Elucidating arrhythmogenic mechanisms of long-QT syndrome CALM1-F142L mutation in patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cardiovasc Res 113:531-541.

Gramlich M, Pane LS, Zhou Q, Chen Z, Murgia M, Schötterl S, Goedel A, Metzger K, Brade T, Parrotta E, Schaller M, Gerull B, Thierfelder L, Aartsma-Rus A, Labeit S, Atherton JJ, McGaughran J, Harvey RP, Sinnecker D, Mann M, Laugwitz KL, Gawaz MP, Moretti A. (2015) Antisense-mediated exon skipping: a therapeutic strategy for titin-based dilated cardiomyopathy. EMBO Mol Med 7:562-76.

Dorn T, Goedel A, Lam JT, Haas J, Tian Q, Herrmann F, Bundschu K, Dobreva G, Schiemann M, Dirschinger R, Guo Y, Kühl SJ, Sinnecker D, Lipp P, Laugwitz KL, Kühl M, Moretti A. (2015). Direct nkx2-5 transcriptional repression of isl1 controls cardiomyocyte subtype identity. Stem Cells 33(4):1113-29.

Jung CB, Moretti A, Schnitzler MM, Iop L, Storch U, Bellin M, Dorn T, Ruppenthal S, Pfeiffer S, Goedel A, Dirschinger RJ, Seyfarth M, Lam JT, Sinnecker D, Gudermann T, Lipp P & Laugwitz K-L (2012). Dantrolene rescues arrhythmogenic RYR2 defect in a patient-specific stem cell model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. EMBO Mol. Med. 3:180-191.

Moretti A, Bellin M, Welling A, Jung CB, Lam JT, Bott-Flügel L, Dorn T, Gödel A, Höhnke C, Hofmann F, Seyfarth M, Sinnecker D, Schömig A & Laugwitz K-L (2010). Patient-specific induced pluripotent stem cell models for long-QT syndrome. N. Engl. J. Med. 363: 1397-409.

Qyang Y, Martin-Puig S, Chiravuri M, Chen S, Xu H, Bu L, Jiang X, Lin L, Granger A, Moretti A, Caron L, Wu X, Clarke J, Taketo MM, Laugwitz K-L, Moon RT, Gruber P, Evans SM, Ding S & Chien KR (2007). The renewal and differentiation of Isl1+ cardiovascular progenitors are controlled by a Wnt/β-catenin pathway. Cell Stem Cell 1: 1-15.

Moretti A, Caron, L, Nakano, A, Lam, JT, Chen, Y, Qyang, Y, Sasaki, M, Yunfu, S, Evans, S, Laugwitz, K-L & Chien KR (2006). Multipotent embryonic isl1+ progenitor cells lead to cardiac, smooth muscle, and endothelial cell diversification. Cell 127: 1151-1166.

Laugwitz K-L, Moretti A, Lam J, Gruber P, Yinhong Chen, Woodard S, Lin L-Z, Cai C-L, Lu M, Reth M, Platoshyn O, Yuan J, Evans S & Chien KR (2005). Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiated cardiomyocyte lineages. Nature 433: 647-653.

Buchkapitel, Reviews und Editorials

Dirschinger R., Dorn T., Moretti A. (2019) Human Induced Pluripotent Stem Cells as Platform for Functional Examination of Cardiovascular Genetics in a Dish. In: Erdmann J., Moretti A. (eds) Genetic Causes of Cardiac Disease. Cardiac and Vascular Biology, vol 7. Springer, Cham

Sinnecker D, Moretti A. (2018) Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes: Towards Personalized Therapeutic Strategies? In: Dierk Thomas, Carol Ann Remme (Eds.) Channelopathies in Heart Disease. Springer International Publishing, ISBN 978-3-319-77811-2.

Sinnecker D, Laugwitz KL, Moretti A. (2014) Induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for drug development and toxicity testing. Pharmacol Ther 143:246-52.

Moretti A, Laugwitz KL, Dorn T, Sinnecker D, Mummery C. (2013) Pluripotent stem cell models of human heart disease. Cold Spring Harb Perspect Med 3. pii: a014027.

Evans SM, Moretti A & Laugwitz KL (2010). MicroRNAs in a cardiac loop: progenitor or myocyte? Dev. Cell 19: 787-8.

Laugwitz K-L, Moretti A, Nakano A & Chien KR (2008). Islet-1 Cardiovascular Progenitors: A single source for heart lineages? Development 135: 193-205.

Chien KR, Moretti A & Laugwitz K-L (2004). ES cells to the Rescue. Science 306: 239-240.

Wissenschaftliche Projekte & Drittmittelförderung

Wissenschaftliche Projekte:

Naturwissenschaftliche Diplom- und Doktorarbeiten sowie medizinische Doktorarbeiten auf Anfrage

Drittmittelförderung:

European Research Council
Deutsche Forschungsgemeinschaft
Deutsches Zentrum für Herz-/Kreislaufforschung, Munich Heart

Alliance

Else Kröner-Fresenius-Stiftung

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